米国におけるSARS-CoV-2オミクロン変異体のBA.1/BA.2およびBA.4/BA.5優勢期における免疫無能力 成人のCOVID-19関連入院に対する一価mRNAワクチンの有効性 – IVYネットワーク、18州、2021年12月26日～2022年8月31日

CDCによる見解の訳となります。結果的にはあまり効果がないようです。他の事象はこちらより確認を。

米国におけるSARS-CoV-2オミクロン変異体のBA.1/BA.2およびBA.4/BA.5優勢期における免疫無能力 成人のCOVID-19関連入院に対する一価mRNAワクチンの有効性 – IVYネットワーク、18州、2021年12月26日～2022年8月31日

概要

このテーマについて既に知られていることは？

COVID-19に関連した入院に対する一価mRNAワクチンの有効性（VE）は時間の経過とともに低下する。SARS-CoV-2オミクロンBA.4/BA.5優勢期間における防御の耐久性についてはあまり知られていない。

この報告で何が追加されたのか？

COVID-19に関連した入院に対する3回投与の一価mRNAのVE推定値は、ワクチン接種からの時間が経過するにつれて減少した。BA.1/BA.2およびBA.4/BA.5期間の3回投与VEは、3回目接種後の最初の120日間はそれぞれ79％および60％であり、接種から120日後にはそれぞれ41％および29％に減少した。

公衆衛生の実践への影響は？

BA.4/BA.5 系統に対する防御を最大化し，COVID-19 に関連する入院を予防するために，18 歳以上の成人対象者は最新の二価 COVID-19 mRNA ワクチンを接種すべきです。

本文

SARS-CoV-2 オミクロン変種（B.1.1.529またはBA.1）は、2021年12月末に米国で優勢になった（1）。その後、BA.1は2022年3月に新興系統のBA.2（BA.2.12.1を含む）に取って代わり、BA.4とBA.5が2022年6月末からSARS-CoV-2感染症の大部分を占めている(1). BA.4/BA.5関連入院に対する一価mRNA COVID-19ワクチンの有効性に関するデータは限られており、その解釈はワクチン誘発免疫の衰えによって複雑である(2-5)。さらに、BA.1やBA.2を含む初期のオミクロン系統の感染症は、参照となるワクチン非接種群に感染誘発免疫による保護があるため、ワクチン効果（VE）推定値を減少させる。IVYネットワーク†では、2021年12月26日～2022年8月31日の期間に、18歳以上の免疫力のある成人を対象に、COVID-19関連入院に対する一価mRNAワクチンの2、3、4回接種の効果を、ワクチン未接種と比較して評価しました。BA.1/BA.2期間において、2回目の接種から14～150日後のVEは63％であり、150日後には34％に減少した。同様に、3回目の投与から7～120日後のVEは79％で、120日後には41％に減少しています。4回目の投与から7-120日後のVEは61％であった。BA.4/BA.5期間においても、同様の傾向が認められたが、最終投与からの時間区分間におけるVE推定値のCIは重複していた。2回目の投与後14-150日および150日超のVEは、それぞれ83％および37％であった。3回目の投与後7-120日および120日超のVEは、それぞれ60％および29％であった。4回目の投与から7-120日後のVEは61％であった。COVID-19による入院に対する予防効果は，3回目の投与後でも低下していた．新たに承認された二価のCOVID-19ワクチンには，SARS-CoV-2の祖先株からのmRNAと，BA.4系統とBA.5系統の間で共有されているmRNA成分が含まれており，一価のmRNA COVID-19ワクチンよりもBA.4/BA.5に対する免疫原性が高いと予想される（6～8）．BA.4/BA.5に対する防御を最大化し、COVID-19に関連する入院を予防するために、18歳以上の対象成人全員§が、現在二価のmRNAワクチンからなるブースター投与を受ける必要があります。

2021年12月26日～2022年8月31日の間に、18州21病院のIVYネットワーク内でCOVID-19様疾患¶で入院した18歳以上の成人が、この試験陰性、ケースコントロール解析の対象となった。COVID-19様疾患に入院した患者のうち、発症から14日以内にSARS-CoV-2核酸増幅検査（NAAT）または抗原検査の結果が陽性であった患者、およびSARS-CoV-2 NAATの結果が陰性であった対照患者を対象とした。登録されたすべての患者から上気道検体を採取し、中央検査室（テネシー州ナッシュビルのVanderbilt University Medical Center）で逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）により検査した。SARS-CoV-2陽性の検体はミシガン大学（ミシガン州アナーバー）に送られ、SARS-CoV-2の系統を決定するための全ゲノム配列決定が行われた。** 系統優位の時期は、IVYネットワーク内の配列決定検体の50%以上が特定の系統を占める時期に基づいて定義した。

人口統計学的および臨床データは、電子カルテ（EMR）のレビューおよび患者（または代理人）のインタビューにより入手した。COVID-19 mRNAの接種状況は、EMR、州ベースの登録、ワクチン接種カード、または自己申告から確認し、ワクチン接種日に基づいて判定した。4つのワクチン接種群を定義した。1）発症前にワクチン接種を受けなかった患者，2）発症の14日以上前に一価mRNAワクチンを2回接種した患者，3）発症の7日以上前に一価mRNAワクチンを3回接種した患者，4）発症の7日以上前に一価mRNAワクチンを4回接種した患者であった．免疫不全の状態にある患者，††ワクチン接種シリーズが不完全な患者，または非RNAワクチンを接種した患者は除外した§§．

COVID-19 関連入院を予防するための VE は，一価 mRNA ワクチンの先行接種（2，3，4 回）と接種歴なしのオッズを，症例患者と対照患者で比較することにより推定した．多変量ロジスティック回帰モデルを用い、VEは（1-調整オッズ比［aOR］）×100で算出した。モデルは，米国保健社会福祉省の地域，2 週間ごとのカレンダー時間，年齢層（18～49 歳，50～64 歳，65 歳以上），性別，人種，ヒスパニックまたはラテン系（ヒスパニック）民族で調整した．結果は、オミクロン・バリアントが優勢な期間（すなわち、2021年12月26日から2022年6月19日［BA.1/BA.2期間］および2022年6月20日から8月31日［BA.4/BA.5期間］）で層別化した。期間]）、および最後の一価ワクチン接種からの日数別（2回接種の場合は14-150日対150日以上、3回または4回接種の場合は7-120日対120日以上、次回接種資格に関する前回のガイダンスと一致するように）。¶¶95％CIが重複しない差は、統計的に有意とみなされた。解析はStata社（バージョン17；StataCorp社）を用いて行った。この活動は、各参加施設およびCDCによって公衆衛生サーベイランスであると判断され、適用される連邦法およびCDCの方針と一致して実施されました***。

2021年12月26日～2022年8月31日の間に、合計6,599人の免疫不全患者がIVYネットワークに登録され、4,730人（72％）の成人患者が解析に含まれました（表1）（図）。(以下の理由により、合計1,869人の患者が本解析から除外された：mRNAのワクチン接種を受けていない[390]、部分接種[158]、接種日がありえないまたは検証されていない[632]、CDC推奨以前に接種を受けた[169]、検査日の10日以上前に発症[125]、入院前の発症14日以上前[12]、データの欠損[274]、撤回[9]、その他[100])… 対象患者4,730人のうち、3,352人（71％）がBA.1/BA.2期間に登録され（症例患者1,699人、対照患者1,653人）、1,378人（29％）がBA.4/BA.5期間に登録され（症例患者707人、対照患者671人）、症例患者、対照患者は、それぞれ、1,000人（10％）、1,000人（15％）となった。

BA.1/BA.2期間とBA.4/BA.5期間の症例患者の年齢の中央値は、それぞれ65歳と69歳であった。BA.1/BA.2期間に登録された患者のうち、1,144人（34%）がワクチン未接種、1,016人（30%）が2回接種、1,126人（34%）が3回接種、66人（2%）が4回接種を経験している。BA.4/BA.5期間中の1,378人のうち、369人（27％）が未接種、329人（24％）が2回接種、510人（37％）が3回接種、170人（12％）が4回接種を経験している。

BA.1/BA.2期間では，COVID-19による入院（最終接種から発症までの期間中央値145日）に対するCOVID-19 mRNAワクチン3回接種の総合VEは69％（表2），BA.4/BA.5期間（最終接種から発症までの期間中央値233日）は31％だったが，系統間で2または4回接種の総合VEは同等だった（2回の場合39％と41％，4回の場合61％と60％）．BA.1/BA.2期間では、2回接種のVEは2回目接種後14-150日の63％から150日超の34％に減少し、3回接種のVEは最終接種後7-120日の79％から120日超の41％に減少し、接種後7-120日の4回接種のVEは61％であった。BA.4/BA.5期間では，2回目の接種から14～150日後と150日超のVE推定値はそれぞれ83%と37%，3回目の接種から7～120日後と120日超のVE推定値はそれぞれ60%と29%であった．接種後7～120日の4回接種のVEは61％であった。

考察

18州のIVYネットワーク内で入院した免疫不全成人において，現在流通しているSARS-CoV-2オミクロン変異体による入院に対して，mRNA COVID-19ワクチンの一価ブースター投与は，免疫力の低下により全体的に効果が限られていたと思われる．COVID-19関連入院に対する予防効果は，BA.1/BA.2期にmRNAワクチンを2回または3回接種した場合に低下し，BA.4/BA.5期にも同様の傾向がみられた．これらの結果は，COVID-19 の接種を継続することの重要性を示しており，現在，対象となるすべての成人に対して二価の mRNA ワクチンを接種している．

BA.4/BA.5期間の一価mRNAワクチン3回接種のVEがBA.1/BA.2期間のVEと比較して低いのは、3つの現象が影響していると思われます。第一に、COVID-19に関連した入院に対するmRNAワクチンの予防効果が低下していることは以前から示されており、今回の知見はこの証拠に追加するものである(2,9)。解析は、各系統優位期間における最後のワクチン接種からの時間によって層別化されているが、3回目のワクチン接種から発症までの間隔の中央値は、BA.1/BA.2期間の145日に対して、本解析におけるBA.4/BA.5期間では233日である。したがって、BA.4/BA.5期間は、ワクチン接種から離れている患者が偏っており、この期間がVE低下要因となったと思われる。2回接種の場合、系統間の免疫の衰退はあまり認められないが、これは2回目の接種を受けてから本分析の最も早い時期（すなわち、BA.1/BA.2）の発病までの間隔の中央値が277日であり、これはすでに衰退が証明できる期間を過ぎている可能性があり、代わりにCOVID-19入院に対する2回接種の残存防御力を反映しているためと考えられる。一方、BA.1/BA.2およびBA.4/BA.5では、4回目の接種から発症までの期間の中央値が26〜69日と、COVID-19による入院に対する防御力の低下を示すには近すぎるため、系統期間間の4回接種による免疫の衰退は評価することができなかった。第二に、BA.4/BA.5系統の免疫回避の増加が中和評価で示されており、VE低下の一因となっている可能性がある（10）。しかし、試験管内での中和の低下と重症化に対する防御力の低下がどの程度相関しているかは不明であり、利用可能な研究では様々な結果が示されている（2-5）。南アフリカの研究では、BA.4/BA.5期間の入院に対する一価mRNAワクチン3回接種のVEは、接種から同じ間隔のBA.1/BA.2期間と差がなく、これはBA.2-またはBA.4/BA.5関連の入院に対するVEが同等であるという英国の知見を裏付けている (2,3). 一方、ポルトガルのコホート研究では、BA.5優勢時の重篤な転帰に対する予防効果が低下していることがわかった（4）。これは米国の知見と同様であり、BA.4/BA.5期間の入院に対する3回接種のVEはBA.1期間と比較して低かったが、これらのVE推定値は最後のワクチン接種後の時間を考慮していない(5)。第三に、BA.1期間中とその後に、集団における感染誘発免疫が大幅に増加した。全米の血清有病率の推定では、2021年12月から2022年2月にかけてSARS-CoV-2感染が1.8倍に増加し、2022年2月末までに米国人口の58％が感染した。 /BA.4/BA.5期間では、BA.1/BA.2期間と比較して、未接種者の感染誘導免疫の割合が多く、VEが低くなったものと思われる。

本報告で得られた知見には、少なくとも4つの限界がある。第一に、サンプルサイズが不十分で、BA.2期間の経時的なVEを個別に評価できず、その結果、BA.1/BA.2グループを組み合わせて使用したこと、あるいはBA.4/BA.5期間に実質的に衰えたことが証明されなかった。第二に、系統の期間がプールされていたため、各系統に関連する免疫回避のVEへの固有の寄与を確認することができなかった。第三に、過去の感染を測定できなかったため、VE推定値への影響は推測するのみで、定量化できなかった。最後に、4回目の接種後の追跡調査が不十分であったため、4回目の接種に伴う免疫の衰退を評価することができなかった。

これらの結果から，米国でBA.4/BA.5系統が優勢になる頃には，COVID-19による入院に対して一価のmRNAワクチンを2～3回接種しても効果は薄くなっていたことが示唆される．BA.5株の優位性に対する防御を最大化し，COVID-19による入院を防ぐためには，冬期シーズン前に最新の二価COVID-19ブースターを接種して集団免疫を増強することが重要であると思われる．

IVYネットワーク

Nicole Calhoun, Baylor Scott & White Health; Judy Herrick, Baylor Scott & White Health; Eric Hoffman, Baylor Scott & White Health; Amanda McKillop, Baylor Scott & White Health; Kempapura Murthy, Baylor Scott & White Health; Michael Smith, Baylor Scott & White Health; ベイラー・スコット＆ホワイト・ヘルス マーサ・ザイード、ベイステート・メディカルセンター レスリー・デ・スーザ、ベイステート・メディカルセンター ロリ・アン・コジコフスキー、ベイステート・メディカルセンター スコット・オウレット、クリーブランド・クリニック キラン・アショック、クリーブランド・クリニック スーザン・ゴレ、クリーブランド・クリニック アレキサンダー・キング、クリーブランド・クリニック オマー・メークリ。Bryan Poynter（Cleveland Clinic）、Caitlin ten Lohuis（Emory University）、Nicholas Stanley（Emory University）、Sean Caspers（Hennepin County Medical Center）、Audrey Hendrickson（Hennepin County Medical Center）、Olivia Kaus（Hennepin County Medical Center）、Leyla Taghizadeh（Hennepin County Medical Center）の各氏。ヘネピン郡医療センター、Walker Tordsen、インターマウンテン医療センター、Valerie Aston、インターマウンテン医療センター、Robert Bowers、インターマウンテン医療センター、Jeffrey Jorgensen、インターマウンテン医療センター、Jennifer King、Johns Hopkins大学、Harith Ali、Richard E．Rothman, Johns Hopkins University; Jen-Ting Chen, Montefiore Medical Center; Rahul Nair, Montefiore Medical Center; Gopal Allada, Oregon Health & Science University; Genesis Briceno, Oregon Health & Science University; Shewit Giovanni, Oregon & Health Science University; Kinsley A. Hubel, Oregon Health & Science University, Jesus Martinez, Oregon Health & Science University, Minn Oh, Oregon Health & Science University, Jonathan Pak, Oregon Health & Science University, Jose Pena, Oregon Health & Science University, Alexandra Jun Gordon, Joe Levitt, Stanford University; Cynthia Perez, Stanford University; Jonasel Roque, Stanford University; Anita Visweswaran, Stanford University.の各教授は、オレゴンヘルス& サイエンス大学の学生であり、同大の卒業生である。Sarah Karow, The Ohio State University, Maryiam Khan, The Ohio State University, Austin Klingler, The Ohio State University, Sarah Pannu, The Ohio State University, David Smith, The Ohio State University, Elizabeth Schwartz, The Ohio State University, Connor Snyder, The Ohio State University, Madison So, The Ohio State University, Preston So, The Ohio State University, Gabrielle Swoope, The Ohio State University; Michael Weigand, The Ohio State University; Michael Carricato, UCHealth University of Colorado Hospital; Ian Chambers, UCHealth University of Colorado Hospital; Conner Driver, UCHealth University of Colorado Hospital; Jennifer Goff, UCHealth University of Colorado Hospital; David Huynh, UCHealth University of Colorado Hospital; Kelly Jensen, UCHealth University of Colorado Hospital; Sukantha Chandrasekaran, University of California, Los Angels; Trevor Frankel（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）、Omai Garner（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）、Catherine Fairfield（アイオワ大学）、Shannon Landers（アイオワ大学）、Paul Nassar（アイオワ大学）、Cameron Williams（アイオワ大学）、 Hayley Gershengorn（マイアミ大学）、Ramsay Bielak（ミシガン大学）、Christopher Blair（ミシガン大学）、William J. Fitzsimmons（同）、Michigan（カリフォルニア大学）の各氏。Fitzsimmons, University of Michigan; Rebecca Fong, University of Michigan; Julie Gilbert, University of Michigan; EJ McSpadden, University of Michigan; Lara Thomas, University of Michigan; Rachel Truscon, University of Michigan; Weronika Damek Valvano, University of Michigan; Layla A. Anderson, University of Washington; Christine D. Crider, University of Washington; Thomas C. Paulson, University of Washington;Kyle A. Steinbock, University of Washington. Steinbock, University of Washington; Marica Blair, Vanderbilt University Medical Center; Lauren J. Ezzell, Vanderbilt University Medical Center; Samarian J. Hargrave, Vanderbilt University Medical Center; Christy Kampe, Vanderbilt University Medical Center; Jakea Johnson, Vanderbilt University Medical Center; Jennifer L. Luther, Vanderbilt University Medical Center; Rendie E. McHenry, Vanderbilt University Medical Center McHenry, Vanderbilt University Medical Center; Bryan P. M. Peterson, Vanderbilt University Medical Center; Claudia Guevara Pulido, Vanderbilt University Medical Center; Laura L. Short, Vanderbilt University Medical Center; Margaret E. Whitsett, Vanderbilt University Medical Center, Madeline Hicks, Wake Forest University, Leigha Landreth, Wake Forest University, Mary LaRose, Lisa Parks, Wake Forest University, Hilary Babcock, Tiffany Hink, Washington University, Kevin Jolani, Washington University, David McDonald, Caroline O’Neal, Washington University, Bijal Parikh, Washington University, Katie Parrish, Carleigh Samuels, Washington University.の6名が参加しました。